硫化氢调控焦亡-铁死亡环路改善脑缺血再灌注损伤的研究进展
 
脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia-reperfusion injury, CIRI）是指脑组织缺血后恢复血流供应时，神经功能缺损症状反而进一步加重的病理现象。CIRI是影响缺血性脑卒中患者预后的关键因素，涉及坏死、自噬、凋亡、焦亡和铁死亡等多种神经元死亡模式的协同作用。这些不同形式的细胞死亡在CIRI的不同时程发挥着重要作用，且彼此之间存在复杂的交互调控网络。近年来，内源性气体信号分子硫化氢（hydrogen sulfide, H2S）因其多靶点神经保护效应而受到广泛关注。随着对焦亡与铁死亡交叉调控机制认识的不断深入，H2S通过调控“焦亡-铁死亡环路”改善CIRI的研究取得了重要进展。本文就相关研究进行综述，以期为CIRI的临床防治提供新思路。
 
 一、脑缺血再灌注损伤中的焦亡与铁死亡
 
 1.1 细胞焦亡的特征与机制
 
细胞焦亡是一种近年来被证实的与免疫炎性反应相关的程序性细胞死亡方式。焦亡主要依靠炎症小体激活部分Caspase家族蛋白（Caspase-1/4/5/11），切割其下游的Gasdermin-D（GSDMD）蛋白后，GSDMD的N端片段定位到细胞膜上形成孔洞，最终导致细胞膜破裂，并释放出细胞内容物及炎性因子。在CIRI中，焦亡的过度激活被认为是慢性炎症的重要驱动力。
 
NOD样受体热蛋白结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体是介导焦亡的关键上游分子。NLRP3炎症小体激活后，招募并激活Caspase-1，进而切割GSDMD和促炎细胞因子前体（如pro-IL-1β和pro-IL-18），最终导致细胞焦亡和炎症因子释放。在脑缺血再灌注过程中，氧化应激、离子紊乱、线粒体功能障碍等多种因素均可激活NLRP3炎症小体，诱导神经元和小胶质细胞发生焦亡。研究证实，GSDMD在CIRI的体内外模型中均作为焦亡的关键执行者发挥作用。因此，抑制焦亡成为减轻CIRI的重要策略。
 
 1.2 铁死亡的特征与机制
 
铁死亡是2012年提出的一种新型程序性细胞死亡方式，其特征是铁依赖性的脂质过氧化物大量累积，最终导致细胞膜系统崩溃。与凋亡、焦亡等不同，铁死亡不依赖于Caspase家族的激活，而是由铁代谢紊乱和脂质过氧化的失衡所驱动。
 
铁死亡的核心调控通路之一是System Xc⁻/GSH/GPX4轴。System Xc⁻由SLC7A11和SLC3A2两个亚基组成，负责将胞外胱氨酸转运至胞内，用于合成谷胱甘肽（GSH）。谷胱甘肽过氧化酶4（GPX4）利用GSH作为辅因子，将有毒的脂质过氧化物还原为无毒的脂质醇，从而保护细胞膜免受氧化损伤。当SLC7A11表达下调或GPX4活性被抑制时，GSH耗竭，脂质过氧化加剧，最终触发铁死亡。在脑缺血再灌注损伤的早期，铁死亡的激活甚至早于凋亡，这使得抑制铁死亡成为保护神经元、改善卒中预后的极具潜力的新策略。
 
 二、硫化氢在脑缺血再灌注损伤中的神经保护作用
 
H2S曾被认为是一种有毒气体，但后续研究揭示其在心血管和神经系统等多种生理病理过程中扮演着重要的调控角色，具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等多重生物学效应。作为内源性气体信号分子，H2S在CIRI中的神经保护作用已得到广泛证实。
 
研究表明，外源性H2S供体（如硫氢化钠）能够通过多种途径减轻脑缺血再灌注损伤。其机制涉及抗氧化应激、抑制炎症反应、抗凋亡等多个层面。近年来，H2S通过调控特定细胞死亡通路发挥神经保护作用的研究取得了重要突破。有研究显示，H2S能够通过下调miR-27a的表达，解除其对SLC7A11的抑制作用，进而激活SLC7A11/GPX4抗氧化轴，有效抑制神经元铁死亡，最终减轻脑损伤。在脊髓缺血再灌注损伤模型中，H2S缓释供体同样通过抑制铁蛋白吞噬介导的铁死亡，显著减轻神经元死亡和运动功能丧失。
 
在焦亡调控方面，H2S被证实能够通过抑制NLRP1/caspase-1/GSDMD通路对抗神经毒性。这一发现提示H2S可能同时对焦亡和铁死亡两条通路发挥调控作用，为其通过调控“焦亡-铁死亡环路”改善CIRI提供了理论基础。
 
 三、焦亡-铁死亡环路的交叉调控
 
焦亡与铁死亡并非孤立发生的两种细胞死亡方式，两者之间存在复杂的交叉调控网络。近年来越来越多的证据表明，焦亡和铁死亡在CIRI中可能形成相互促进的病理环路。
 
一方面，焦亡过程中释放的大量炎性因子（如IL-1β、IL-18）可激活炎症信号通路，诱导活性氧的爆发，进而加剧脂质过氧化，促进铁死亡的发生。另一方面，铁死亡导致的脂质过氧化产物和铁离子蓄积，可激活NLRP3炎症小体，进一步放大焦亡。这种正向反馈环路的形成，使得CIRI中神经元死亡一旦启动便迅速蔓延，造成不可逆的神经功能损伤。
 
因此，同时靶向抑制焦亡和铁死亡，阻断两者的恶性循环，理论上能够比单一靶点干预获得更优的神经保护效果。湖南中医药大学葛金文教授团队的研究为这一假说提供了有力证据。该团队发现，中药脑泰方可通过促进核因子E2相关因子2（Nrf2）的表达，同步抑制神经元铁死亡和焦亡，对CIRI产生明显的神经保护作用。脑泰方不仅在动物实验中展现出良好的保护作用，在细胞实验中还构建了以Nrf2为枢纽、同步抑制铁死亡与焦亡的“同轴双控”机制链，呈明确的剂量依赖性与多靶点调控特征。这一发现揭示了一个重要机制：铁死亡与焦亡在CIRI中存在着以关键信号分子（如Nrf2）为枢纽的调控环路，协同抑制两种程序性细胞死亡方式是CIRI神经保护的重要策略。
 
 四、硫化氢调控焦亡-铁死亡环路的证据与展望
 
综合现有研究，H2S调控焦亡-铁死亡环路改善CIRI的证据链条正在逐步完善。
 
在铁死亡调控层面，H2S通过miR-27a/SLC7A11/GPX4轴抑制神经元铁死亡的机制已被证实。在焦亡调控层面，H2S通过抑制NLRP1/caspase-1/GSDMD通路发挥神经保护作用已有报道。心血管评论曾刊文指出，气体信号分子对心肌与脑组织缺血再灌注损伤的调控具有相似的分子基础，H2S在心血管系统中的铁死亡调控机制为脑保护研究提供了重要借鉴。这些发现提示，H2S可能同时作用于焦亡和铁死亡两条通路的关键节点，从而实现对“焦亡-铁死亡环路”的协同调控。
 
更重要的是，H2S的抗炎、抗氧化作用恰好位于焦亡-铁死亡环路的交汇点上。焦亡释放的炎性因子可加剧氧化应激并诱发铁死亡，而铁死亡产生的脂质过氧化产物又可激活炎症小体、放大焦亡。H2S通过清除自由基、抑制炎症反应、调节关键信号通路，能够在多个层面打断这一恶性循环。这一特点使得H2S在CIRI治疗中具有独特的优势——它不是针对单一细胞死亡方式进行干预，而是作用于焦亡-铁死亡环路的枢纽节点，实现“多靶点、多通路”的协同保护。
 
临床合理用药曾刊文强调，针对缺血性脑卒中复杂病理机制的药物研发应关注多靶点干预策略，单一靶点药物往往难以取得理想的临床疗效。H2S作为内源性气体信号分子，其多靶点调控特性使其成为CIRI药物研发中极具潜力的候选分子。
 
然而，目前关于H2S直接调控焦亡-铁死亡环路的研究仍处于起步阶段。现有证据主要来自H2S对焦亡或铁死亡的单通路研究，直接验证H2S同时调控两条通路并揭示其交叉调控机制的实验数据尚不充分。未来的研究应聚焦于以下几个方向：第一，利用焦亡与铁死亡的特异性抑制剂或基因敲除模型，系统解析H2S在焦亡-铁死亡环路中的靶点及上下游信号网络；第二，结合多组学技术，从转录组、蛋白组层面全面描绘H2S调控CIRI中细胞死亡网络的分子图谱；第三，探索H2S供体与焦亡/铁死亡抑制剂的联合应用策略，评估协同增效的可行性。
 
 五、结语
 
CIRI的病理机制复杂，涉及焦亡、铁死亡等多种程序性细胞死亡的协同作用。焦亡与铁死亡之间存在的交叉调控环路，为CIRI的治疗提供了新的干预靶点。H2S作为内源性气体信号分子，通过同时调控焦亡和铁死亡两条通路，有望成为打断这一恶性循环的有效手段。尽管目前相关研究尚处于起步阶段，但已有的证据充分显示了H2S在这一领域的巨大潜力。随着对焦亡-铁死亡环路分子机制认识的不断深入以及H2S调控网络的逐步阐明，基于H2S的多靶点干预策略有望为CIRI的临床治疗开辟新的路径。
 
 
参考文献
 
[1] 硫化氢调控焦亡-铁死亡环路改善脑缺血再灌注损伤的研究进展[J]. 生物化工, 2026, 3.
 
[2] 脑缺血再灌注损伤细胞死亡模式的研究进展[J]. 吉林大学学报(医学版), 2022, 48(6): 1635-1643.
 
[3] 细胞焦亡在脑缺血再灌注损伤中的研究进展[J]. 2025.